Ein Mann (Daniel Craig) wacht in der Wüste auf. Wie er dorthin kam, wie er heißt – er erinnert sich an nichts. Neben sich das Schwarzweiß-Foto einer Frau, derer er sich nur vage entsinnt. Am Arm ein Reif aus einer unbekannten Legierung. Als Vagabunden ihn gefangen zu nehmen versuchen, tötet er sie alle. Er nimmt ihre Stiefel, Hut, Colts und ein Pferd und reitet in das nächste Goldgräber-Kaff. Dort wird er von einer fremden Schöndame (schick: Olivia Wilde) verfolgt und gerät dem Viehbaron Dolarhyde (Harrison Ford) in die Quere. Doch all dies tritt in den Hintergrund, als Fluggeräte die Westernstadt angreifen. Bald wird klar: Das sind keine Wesen von der Erde, die da Menschen entführen und in der Wüste nach Gold schürfen – und der Kampf „Cowboys & Aliens“ beginnt…